成長板の増殖枯渇モデルにおけるエストロゲン性老化係数の同定可能性
成長板の増殖枯渇モデルを立て、正常条件の目安だけで較正すると何が同定されないかを調べた
身長が伸びて止まる仕組みを、文献から取った三つの制約だけで模型にした。正常な成長の目安四つに合わせて較正すると、エストロゲンによる成長板の老化の強さがまったく同定されない。最適化はその項をゼロに落とす。そして項がゼロのとき、総成長量が積分定数として保存されることを模型から導いた。エストロゲンは成長をいつ使い切るかを変えるだけで、いくら使えるかを変えられない。数値でも確認でき、四条件すべてで最終身長が 87.978cm に揃った。これはアロマターゼ欠損で高身長になるという臨床像と合わない。つまり較正済みの模型は範囲外で落ちた。落ち方が有益で、同じ量が欠損例の表現型と追いつき成長の完全さからは鋭く決まる。正常データが 0.03cm しか動かさない量を、欠損例は 45cm 動かす。
| 方法 | 文献から三つの制約だけを構造に入れた。縦の成長は成長板の有限な増殖能に律速され、その枯渇で終わること。成長を抑える条件は老化を遅らせるので、残存能は時間ではなく増殖によって消費されること。エストロゲンは成長板の老化を加速し、癒合を早めること。残存増殖能が1から0へ減り、0.02で癒合する。較正は正常条件の四つの公称目安のみに対して行った。8歳の速度5cm/年、最大速度9cm/年、癒合16歳、2歳からの総獲得88cm。これらは公称の参照値であって、取得したデータではない。読むべきは絶対水準ではなく、エストロゲンを動かしたときのずれ方である。そのうえでエストロゲン由来の老化の強さを固定し、残りを再較正して、エストロゲンが無い場合を予測した。第二の観測量として、6歳から8歳に成長を0.3倍に抑え、解除後の最終身長を見る追いつき成長も計算した。こちらは較正に使っていない。 |
|---|---|
| 結果 | エストロゲン由来の老化の項を落とすと、総成長量が積分定数として固定され、エストロゲンに依存しなくなる。予測87.98cmに対し、エストロゲンを0、0.5、1.0、1.5と振った四条件すべてで87.978cm、最大のずれは0.000cmだった。四つのパラメータを四つの目安に自由に合わせると、最適化は老化の強さを0.0001まで落とす。その結果、癒合年齢は8年動くのに最終身長は0.06cmしか動かない。老化の強さを0から0.10まで動かしても、正常条件は癒合年齢の幅0.2年、最終身長の幅0.034cmしか動かない。同じ範囲で、エストロゲンが無い場合の超過身長は0から45.8cm、癒合年齢は23年から157.5年に広がる。追いつき成長の回復率は、老化の強さ0で100%、0.02で87.5%、0.07で60.3%だった。 |
| 知見 | 正常な成長曲線をどれだけ精密に測っても、増殖に比例しない老化経路の強さは決まらない。同じ量が、アロマターゼ欠損の表現型と追いつき成長の完全さからは鋭く決まる。回復が完全でないこと自体が、増殖に比例しない老化経路の証拠になり、回復率の値がその強さを定量する。これは追いつき成長の既存文献から読み取れる可能性があり、新規のデータ取得を要しない。較正済みの模型が範囲外で落ちたが、落ちたのは三つの制約ではなく、四つの目安が第二項を拘束しないという点だった。 |
| 限界 | 目安は公称の参照値であり、取得した成長基準データではない。絶対身長の水準は主張に使えない。思春期の急伸の振幅は1.2に固定した。0から2.5まで振っても老化の強さは0に落ち続けたので同定されないという結論はこれに依存しないが、強さを固定した後の数値は依存する。エストロゲンの生物学的な二相性を単一の変数と線形項で表しており、粗い。骨年齢、性差、成長ホルモン軸、栄養は入っていない。閉じた成長板を再び開くことは、この模型では表現できない。残存能に単調減少しか許していないためで、再生生物学の側を扱うには別の構造が要る。 |
身長はなぜ止まるのか。時計が鳴るからではない。成長板という軟骨の層が持つ増殖の能力に上限があり、それを使い切ると骨に置き換わって終わる。だから成長は時間ではなく回数で尽きる。
この仕組みを、文献から取った三つの制約だけで模型にした。目的は身長を当てることではなく、正常な成長のデータからは何が決まらないかを知ることである。
入れた制約は三つだけ
- 縦の成長は成長板の有限な増殖能に律速され、その枯渇で終わる。時計ではない
- 成長を抑える条件は老化を遅らせる。だから残存能は時間ではなく増殖によって消費される
- エストロゲンは成長板の老化を加速し、癒合を早める
式にすると、速度は残存能で決まり、残存能の減りは二つの項の和になる。第一項は増殖による消費で、制約2から来る。第二項はエストロゲン由来の老化で、制約3から来る。
較正は正常条件の四つの公称目安のみに対して行った。8歳の速度が5cm/年、最大速度が9cm/年、癒合が16歳、2歳からの総獲得が88cm。これらは公称の参照値であって、取得したデータではない。だから読むべきは絶対水準ではなく、エストロゲンを動かしたときのずれ方である。
第二項を落とすと、最終身長が保存量になる
ここが模型についての定理である。第二項を落とすと、残存能の減りは速度に比例するだけになる。両辺を積分すると、
総成長量が積分定数として固定され、エストロゲンに依存しなくなる。
エストロゲンは成長をいつ使い切るかを変えるだけで、いくら使えるかを変えられない。数値でも確認した。予測87.98cmに対し、エストロゲンを0、0.5、1.0、1.5と振った四条件すべてで87.978cm。最大のずれは0.000cmだった。
これは数値の偶然ではなく、模型の構造から出る。そして直ちに帰結が出る。アロマターゼ欠損で高身長になるという臨床の表現型は、増殖に比例しない老化経路の存在を要求する。
較正は、その項をゼロに落とした
四つのパラメータを四つの目安に自由に合わせると、最適化は老化の強さを 0.0001 まで落とす。速度の形を決める指数が下がり、増殖の項だけで有限時間に癒合できてしまうため、第二項が要らなくなる。
| エストロゲン | 癒合年齢 | 最終身長 |
|---|---|---|
| 0.0 | 23.3歳 | 162.98 cm |
| 0.5 | 18.5歳 | 162.94 cm |
| 1.0 | 16.3歳 | 162.92 cm |
| 1.5 | 15.0歳 | 162.92 cm |
癒合年齢は8年動くのに、最終身長は0.06cmしか動かない。エストロゲンの急伸効果と老化促進効果が、ほぼ正確に相殺している。
これは表現型と合わない。アロマターゼ欠損例で報告されているのは、癒合が遅れることだけでなく高身長になることである。較正済みの模型は、較正に使っていない範囲で落ちた。
落ち方が有益だった。落ちたのは三つの制約ではなく、四つの目安が第二項を拘束しないという点である。
表現型が、その量を同定する
老化の強さを固定し、残りを正常条件の目安に再較正して、エストロゲンが無い場合を予測した。
強さを0から0.10まで動かしても、正常条件はほとんど動かない。癒合年齢の幅が0.2年、最終身長の幅が0.034cmである。正常な成長曲線をどれだけ精密に測っても、この量は決まらない。
同じ範囲で、エストロゲンが無い場合の予測は大きく動く。
| 老化の強さ | エストロゲン無しの癒合年齢 | 30歳時点の超過身長 |
|---|---|---|
| 0.00 | 23.2歳 | 0.0 cm |
| 0.01 | 26.3歳 | +5.5 cm |
| 0.02 | 30.0歳 | +11.8 cm |
| 0.04 | 40.9歳 | +20.3 cm |
| 0.07 | 74.0歳 | +32.5 cm |
| 0.10 | 157.5歳 | +45.8 cm |
正常データが0.03cmしか動かさない量を、欠損例は45cm動かす。
臨床像、つまり成人期に骨端が未閉鎖で高身長という組み合わせと質的に整合するのは、この構成では強さが概ね0.02から0.07の範囲である。範囲の幅は、臨床側の超過身長を一つの数値に固定していないことによる。そこを詰めれば範囲も狭まる。
追いつき成長の完全さも、同じ量を決める
欠損例を待たずに測れる第二の観測量がある。6歳から8歳に成長を0.3倍に抑え、解除後の最終身長を見る。較正には使っていない。
| 老化の強さ | 癒合の遅れ | 最終身長の損失 | 回復率 |
|---|---|---|---|
| 0.00 | +0.66年 | 0.00 cm | 100% |
| 0.02 | +0.56年 | 1.13 cm | 87.5% |
| 0.07 | +0.35年 | 3.73 cm | 60.3% |
強さ0で回復率がちょうど100%になるのは偶然ではなく、第二節の保存則そのものである。総成長量が保存されるなら、抑制期に使わなかった分は必ず後で使える。
回復が完全でないこと自体が、増殖に比例しない老化経路の証拠になる。そして回復率の値がその強さを定量する。これは既存の追いつき成長の文献から読み取れる可能性があり、新規のデータ取得を要しない。次に当たるのはここだと思う。
この模型が示していないこと
- 目安は公称の参照値であり、取得した成長基準データではない。絶対身長の水準は主張に使えない
- 思春期の急伸の振幅は1.2に固定した。0から2.5まで振っても老化の強さは0に落ち続けたので同定されないという結論はこれに依存しないが、強さを固定した後の数値は依存する
- エストロゲンの生物学的な二相性、つまり低濃度で成長を促し高濃度で癒合させる性質を、単一の変数と線形項で表している。粗い
- 骨年齢、性差、成長ホルモン軸、栄養は入っていない
- 閉じた成長板を再び開くことは、この模型では表現できない。残存能に単調減少しか許していないためで、再生生物学の側を扱うには別の構造が要る
断っておくこと
これは文献の構造を模型にしたもので、医療上の助言ではない。エストロゲン経路への介入は成長板が開いている集団を対象に適応を判断して行われるものであり、この模型はその判断に使えるものではない。個別の骨成熟に関する判断が必要な場合は、内分泌の専門医にかかるのが唯一の筋道である。
再現
growthplate.py が模型と較正、growth_kE_sweep.csv が老化の強さの掃引、growth_catchup.csv が追いつき成長、growth_a_sweep.csv が急伸振幅の感度である。